Химики Уральского федерального университета и Университета Шри-Венкатешвара (Тирупати, Индия) синтезировали новые нейропротекторные антиоксиданты на основе производных α-метил-L-DOPA и мочевины. Результаты исследования представлены в журнале Bioorganic Chemistry.
«Клетки периферической нервной системы способны превращать L-DOPA в дофаминомин, но его накопление в периферической нервной системе, например, при болезни Паркинсона, приводит к нежелательным побочным эффектам. Поэтому стандартной клинической практикой является применение L-DOPA в сочетании с карбидопой — ингибитором DOPA декарбоксилазы, — объясняет соавтор статьи, профессор кафедры органической и биомолекулярной химии УрФУ Григорий Зырянов. — В исследованиях мы использовали производные мочевины на основе α-метил-L-DOPA, (S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилпропионовой кислоты, аналога L-DOPA и карбидопы. В данном случае, являясь донором водородных связей, мочевина выступает как дополнительный координирующий фрагмент и помогает удерживать лекарственное соединение в рецепторах нейронов, отвечающих за окислительный процесс».
В ходе исследований уральские и индийские химики сравнивали, какие из соединений α-метил-L-DOPA и мочевины успешнее преодолевают гематоэнцефалический барьер и проявляют наибольшую антиоксидантную активность, способствуя предотвращению и устранению болезнетворных последствий окислительного стресса. Для этого они использовали методы молекулярного докинга и QSAR (количественные соотношения структуры и активности). В рамках молекулярного докинга синтезированные производные α-метил-L-DOPA и мочевины стыковали с энзимами — ферментами, ускоряющими реакции окисления. В рамках QSAR с помощью математической статистики и машинного обучения построили структурные модели химических соединений и по этим моделям предсказали свойства данных соединений.
«Эксперименты показали, что большинство полученных соединений хорошо интегрируются с энзимами, заполняя их „карманы“, образуют с ними стабильные комплексы и эффективно ингибируют, то есть подавляют их активность. Это значит, что полученные соединения α-метил-L-DOPA и мочевины, скорее всего, способны блокировать оксидативный стресс и способствуют лечению заболеваний центральной нервной системы», — комментирует Григорий Зырянов.
Полученные данные говорят о хороших перспективах использования соединений в качестве составляющих лекарственных препаратов: в соответствии с «правилом Липински» они обладают не более чем пятью группами доноров водородных связей, не более чем 10 группами акцепторов водородных связей, имеют молекулярную массу вещества меньше 500 дальтонов (более тяжелое вещество не преодолеет гематоэнцефалический барьер) и, наконец, характеризуются высокой растворимостью в воде и октаноле.
Следующий этап работы — изучение in vitro и in vivo биологической активности соединений. Ученые хотят выявить потенциальных кандидатов на роль лекарственных антиоксидантов, определить способ введения их в организм: таблетки, капсулы, внутривенная или внутримышечная инфузия или ингаляция.
Напомним, L-DOPA (известная также как леводопа и L-3,4-дигидроксифенилаланин) — аминокислота, которую вырабатывают растения, животные и человеческий организм. В медицине леводопа используется для доставки в центральную нервную систему дофамина — гормона, который применяют в лечении таких нейродегенеративных заболеваний, как болезни Паркинсона и Альцгеймера. Причина серьезных нейродегенеративных заболеваний — в окислительном (оксидативном) стрессе, который со временем накапливается в организме: опасно повышается уровень агрессивных и токсичных реактивных форм кислорода, которые, окисляя, повреждают многие клеточные компоненты — липиды, белки, ДНК — и в конце концов разрушают клетки.
Чтобы лекарство против оксидативного стресса и нейродегенративных заболеваний попало в мозг, ему необходимо преодолеть гематоэнцефалический барьер — физиологический «фильтр», который отделяет центральную нервную систему от кровеносной. Гематоэнцефалический барьер защищает ЦНС от токсинов, пропуская в мозг питательные, биологически активные вещества. Вместе с тем он не пропускает некоторые лекарственные препараты и, таким образом, затрудняет лечение болезней. Функция «тяжелой» леводопы, которая способна пройти гематоэнцефалический барьер, — пронести в мозг дофамин. L-DOPA служит прекурсором дофаминомина, который образуется путем декарбоксилирования L-DOPA (то есть отщепления от нее молекулы оксида углерода) под действием присутствующего в организмах фермента DOPA декарбоксилаза. При том L-DOPA проникает не только в центральную, но и периферическую нервную систему.
УрФУ — один из ведущих университетов России и участник проекта 5-100, отмечает в 2020 году столетие. Вуз расположен в Екатеринбурге — столице Всемирных студенческих игр 2023 года. УрФУ выступает инициатором создания и выполняет функции проектного офиса Уральского межрегионального научно-образовательного центра мирового уровня (НОЦ), который призван решить задачи национального проекта «Наука».Источник: Официальный сайт УрФУ